Perbandingan skor noninvasif yang berbeda untuk menilai fibrosis hati pada kelompok pasien hepatitis C kronis

Beberapa penanda non-invasif untuk menilai fibrosis hati telah muncul selama beberapa tahun terakhir dan digunakan secara luas dalam praktik klinis. Penelitian kami bertujuan untuk mengevaluasi dan membandingkan kinerja diagnostik dan keakuratan enam skor dan indeks fibrosis noninvasif pada pasien HCV kronis (FIB-4, APRI, skor King, Fibro-Q, indeks fibrosis, skor Fibro-α). Semua skor yang diteliti signifikan secara statistik dan valid untuk memprediksi berbagai tahap fibrosis hati. Meskipun penanda non-invasif ini merupakan alat yang berharga untuk menilai fibrosis hati pada pasien HCV kronis, penting untuk dicatat bahwa penanda ini tidak secara akurat mencerminkan peradangan histologis, yang biasanya memerlukan biopsi hati untuk diagnosis dan penentuan stadium yang tepat.^9,12.

FIB-4 dan APRI adalah skor noninvasif paling umum yang divalidasi dan digunakan secara luas sebagai alat yang berguna untuk mendiagnosis fibrosis lanjut (F3) dan sirosis (F4) pada pasien HCV kronis²¹. Keakuratan diagnostik FIB-4 telah dinilai dalam berbagai penelitian dibandingkan dengan hasil biopsi hati pada pasien monoinfeksi HCV kronis. Sebagian besar penelitian ini mengkonfirmasi bahwa FIB-4 pada batas kurang dari 1,45 dapat secara akurat mengecualikan fibrosis yang signifikan dengan sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediksi negatif (74,3%, 80%, dan 94,7%). Sebaliknya, batas FIB-4 > 3,25 dapat secara akurat memastikan adanya fibrosis lanjut dengan sensitivitas 82,1% dan spesifisitas 98,2%.^13,22,23.

Penelitian lain melaporkan batas FIB-4 yang lebih rendah yaitu 2,9 dan 2,25 untuk memprediksi fibrosis lanjut^24,25. Dalam hasil kami, batas optimal FIB-4 untuk memprediksi stadium fibrosis lanjut ≥ F3 adalah 2,01 (sensitivitas 65,6%, spesifisitas 66,9%) dengan AUROC 0,71. Angka ini relatif lebih rendah dibandingkan dengan cutoff dan AUROC yang dilaporkan sebelumnya dalam penelitian-penelitian tersebut di atas. Meskipun demikian, cutoff baru kami menunjukkan akurasi yang lebih baik dalam mendiagnosis fibrosis lanjut pada populasi kami. Selanjutnya, kami melaporkan nilai batas 2,21 untuk FIB-4 untuk mendeteksi sirosis (F4), dengan AUROC 0,82, PPV 83%, dan (sensitivitas 77%, spesifisitas 74%).

Meskipun sebagian besar penelitian tidak dapat menetapkan nilai batas yang berbeda untuk membedakan antara fibrosis lanjut (F3) dan sirosis (F4)^21,26,27analisis kami mampu mengidentifikasi nilai-nilai yang membedakan kedua tahap tersebut. Hasil ini sesuai dengan penelitian Mesir lainnya yang dilakukan pada populasi serupa^28,29.

Beberapa penelitian telah mengusulkan ambang batas APRI yang divalidasi sebesar 0,5 untuk prediksi fibrosis yang signifikan pada pasien dengan infeksi HCV kronis dengan sensitivitas 77% –86% dan spesifisitas 49% –65%. Batasan lain yang diusulkan adalah 1,5, dengan sensitivitas 32%–47% dan spesifisitas 89%–94%^21,22,24,30. Dalam kohort kami, nilai batas APRI adalah > 0,55 (sensitivitas 67%, spesifisitas 59%), > 0,71 (sensitivitas 63%, spesifisitas 65%) dan > 0,88 (sensitivitas 65%, spesifisitas 66%) untuk prediksi > F2 , > F3, > F4, masing-masing. Nilai-nilai ini rendah dibandingkan dengan temuan Rungta dkk., yang masing-masing menggunakan batas 1,2 dan 1,5 untuk membedakan fibrosis signifikan (F2) dan fibrosis lanjut (F3).²⁵. Sebuah meta-analisis yang mencakup 40 penelitian dengan 8739 pasien menyimpulkan bahwa nilai cutoff optimal APRI adalah > 0,7 dengan AUROC 0,77 (sensitivitas 77% dan spesifisitas 72%), yang memiliki kinerja lebih baik dalam memprediksi F2. Selain itu, nilai cutoff 1,0 mempunyai sensitivitas 61% dan spesifisitas 64%, dengan AUROC 0,80 untuk prediksi F3. Selain itu, dilaporkan bahwa nilai batas bawah APRI yang direkomendasikan yaitu 1,0 untuk prediksi sirosis memiliki sensitivitas 76% dan spesifisitas 72%, sedangkan batas atas yang direkomendasikan yaitu 2,0 memiliki sensitivitas 46% dan spesifisitas 91%.^21,27.

Kami sepakat dalam penelitian kami bahwa FIB-4 tetap lebih unggul dibandingkan APRI dalam memprediksi berbagai tahap fibrosis pada pasien HCV, dan ini konsisten dengan hasil Bonnard dkk.³¹., dalam studi kohortnya di Mesir yang merupakan yang pertama di Mesir yang mengevaluasi tindakan non-invasif untuk penilaian fibrosis pada populasi yang serupa dengan populasi kita. Bonnard dan rekan-rekannya melaporkan nilai batas yang lebih rendah untuk APRI dan FIB-4 dibandingkan dengan kami dan menyimpulkan bahwa FIB-4 memiliki kinerja yang lebih baik dibandingkan APRI dalam memprediksi tahapan fibrosis yang berbeda pada populasi Mesir.³¹.

Perbedaan dalam akurasi diagnostik FIB-4 dan APRI serta nilai batas antara hasil kami dan penelitian lain yang diterbitkan sebelumnya dapat memiliki berbagai penjelasan. Pertama, sebagai penelitian ekstensif di kehidupan nyata, distribusi tahapan fibrosis yang berbeda dalam kelompok kami tidak merata. Hanya 14,7% pasien kami menderita sirosis, dan 7,7% berada pada stadium (F0 dan F1) sementara sebagian besar populasi penelitian kami berada pada stadium (F2 dan F3) (77,6%). Distribusi yang tidak merata ini dapat berdampak pada sensitivitas dan spesifisitas pendekatan diagnostik apa pun. Kedua, reproduktifitas pengukuran skor ini dipengaruhi oleh parameter yang termasuk dalam rumus penghitungannya, seperti usia, AST, atau ALT. Sebagai catatan, sebagian besar penduduk Mesir yang terkena epidemi HCV berasal dari kelompok umur tertentu (relatif lebih tua) karena mereka memiliki faktor risiko yang sama untuk tertular penyakit ini pada periode yang sama.². Akhirnya, aktivitas nekro-inflamasi yang tinggi dapat meningkatkan kadar transaminase, yang selanjutnya mempengaruhi keakuratan skor yang digunakan²⁴. Meskipun FIB-4 dan APRI merupakan formula yang dapat diandalkan, mudah, dan cepat untuk menentukan stadium fibrosis hati, kedua skor tersebut harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan enzim hati yang tinggi atau dengan bukti peningkatan aktivitas nekro-inflamasi.

Hasil skor King dalam penelitian kami sangat menjanjikan. Mempertimbangkan AUC, akurasi diagnostik, sensitivitas, dan spesifisitasnya, ia berkinerja sangat baik dalam memprediksi berbagai tahap fibrosis dan lebih unggul dari APRI dan setelah FIB-4. Studi dengan akurasi diagnostik yang berbeda dan potongan skor King yang bervariasi telah dipublikasikan^17,32,33. Penelitian kami menunjukkan AUC tertinggi (0,82) untuk prediksi sirosis dengan skor King pada batas 17,4 dengan sensitivitas dan spesifisitas yang baik (masing-masing 79% dan 72%). Perbedaan dalam batas waktu antar penelitian dapat dikaitkan dengan penggunaan sistem referensi penentuan stadium fibrosis histopatologis dalam penelitian ini. Penelitian kami mengandalkan klasifikasi METAVIR (F0-F4), sedangkan sebagian besar penelitian lain menggunakan sistem klasifikasi Ishak (F0-F6).

Penelitian kami menunjukkan bahwa Fibro Q memiliki kinerja yang lebih baik (PPV 95%) dibandingkan APRI dan sebanding dengan akurasi FIB-4 dengan cutoff optimal > 2,24 dengan AUROC 0,68 dalam prediksi fibrosis signifikan > F2. Hasil ini setuju dengan Hsieh dkk¹⁸., yang menunjukkan bahwa Fibro-Q memiliki akurasi yang lebih baik daripada APRI dengan menggunakan cutoff > 1,6 dengan AUROC 0,78 untuk memprediksi fibrosis yang signifikan dan akurasi diagnostik yang rendah dalam memprediksi sirosis. Sayangnya, penelitian yang dipublikasikan mengenai skor Fibro-Q untuk memprediksi berbagai tahap fibrosis masih terbatas, sehingga memerlukan penelitian lebih lanjut untuk memvalidasi kegunaan Fibro-Q dalam praktik klinis.

Indeks Fibro (FI) pada awalnya ditujukan untuk mendiagnosis fibrosis hati yang berhubungan dengan infeksi HCV; menunjukkan median AUROC yang tinggi sebesar 0,86 dengan PPV yang tinggi (90%), memberikan akurasi yang lebih baik untuk prediksi pasien sirosis dibandingkan dengan indeks APRI dan Forn.^20,34. Tinjauan sistematis oleh Chou dkk. menunjukkan bahwa median AUROC untuk sirosis adalah 0,86. Dibandingkan dengan APRI, kedua skor tersebut memiliki kinerja yang serupa dalam mendeteksi sirosis³⁵. Dalam penelitian kami, FI memiliki kinerja serupa dengan APRI dalam memprediksi sirosis dengan AUROC 0,79 (sensitivitas 73% dan spesifisitas 71%). Hal ini sejalan dengan hasil Chou dkk. Selain itu, FI memiliki kinerja yang lebih rendah dibandingkan FIB-4, APRI, dan skor King dalam memprediksi sirosis yang signifikan dan lanjut.

Dalam penelitian kami, kinerja skor Fibro-alpha dalam memprediksi tahapan fibrosis yang berbeda tidak baik dibandingkan skor lainnya dengan AUROC 0,54, 0,52, dan 0,56 untuk masing-masing memprediksi fibrosis yang signifikan, fibrosis lanjut, dan sirosis. Sebaliknya, Omran dkk¹⁹. dan Attallah dkk³⁴. melaporkan kinerja diagnostik yang lebih tinggi untuk skor ini dalam memprediksi tahapan fibrosis yang berbeda dan menyarankan bahwa skor ini dapat digunakan sebagai alat yang berharga untuk memprediksi sirosis hati pada pasien HCV kronis.

Penelitian saat ini memiliki beberapa poin kekuatan. Pertama adalah sejumlah besar pasien yang melakukan biopsi hati (19.501 pasien), dengan spektrum tahapan fibrosis hati yang bervariasi. Kedua, kami bergantung pada hasil biopsi hati untuk semua pasien sebagai acuan standar emas untuk penentuan stadium fibrosis hati. Selain itu, pengecualian penyakit hati selain HCV kronis dilakukan untuk menghindari salah tafsir terhadap hasil biopsi hati. Di sisi lain, penting untuk dicatat bahwa penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami memiliki persentase kecil pasien sirosis (F4) sebesar 14,7%, dibandingkan dengan pasien dengan fibrosis lanjut (≥ F3) sebesar 41%, yang dapat menyebabkan heterogenitas. Hal ini terutama disebabkan oleh sifat penelitian yang sebenarnya, yang merekrut semua pasien yang dapat dirujuk untuk pengobatan dengan terapi antiviral. Kedua, karena banyaknya pasien yang dilibatkan dan sifat penelitian yang multisentris, kami tidak dapat mengandalkan satu ahli patologi untuk menginterpretasikan seluruh biopsi. Namun, hal ini relatif disesuaikan dengan mempertimbangkan konsensus 2 ahli patologi untuk setiap laporan biopsi. Pada akhirnya, sifat penelitian yang retrospektif dapat menimbulkan bias. Namun demikian, penelitian kami menggunakan kasus-kasus yang terdokumentasi dengan baik dari rekam medis dan database, sehingga memenuhi kriteria inklusi yang telah kami tentukan. Banyaknya catatan yang tersedia memungkinkan kami menilai ruang lingkup penelitian kami secara akurat.

Kesimpulannya, di antara enam skor yang divalidasi, empat skor (FIB-4, skor King, APRI, dan Fibro Q) memiliki kinerja diagnostik yang lebih baik dalam memprediksi tahapan fibrosis yang berbeda pada pasien yang terinfeksi HCV kronis. Namun, penelitian kami mendukung penggunaan FIB-4, diikuti dengan skor King, untuk mengidentifikasi pasien dengan fibrosis lanjut yang dapat diprioritaskan untuk pengawasan, tindak lanjut, dan pemantauan komplikasi. Penggunaan lebih dari satu skor dapat dipertimbangkan, terutama di rangkaian layanan kesehatan primer dan wilayah dengan sumber daya terbatas, untuk secara cepat membuat stratifikasi pasien yang memerlukan perawatan lebih banyak dan rujukan ke pusat-pusat spesialis.