Studi mengungkapkan cacat mobilitas protein sebagai faktor kunci penyakit kronis

Penyakit kronis seperti diabetes tipe 2 dan gangguan inflamasi mempunyai dampak besar terhadap umat manusia. Penyakit ini merupakan penyebab utama beban penyakit dan kematian di seluruh dunia, membebani secara fisik dan ekonomi, dan jumlah penderita penyakit tersebut terus bertambah.

Mengobati penyakit kronis terbukti sulit karena tidak ada satu penyebab sederhana, seperti gen tunggal mutasiyang dapat ditargetkan oleh pengobatan. Setidaknya, itulah yang terlihat oleh para ilmuwan. Namun penelitian dari Anggota Whitehead Institute Richard Young dan rekannya, dipublikasikan di jurnal Sel pada tanggal 27 November, mengungkapkan bahwa banyak penyakit kronis memiliki kesamaan yang dapat menyebabkan disfungsi mereka: berkurangnya mobilitas protein. Artinya, sekitar setengah dari seluruh protein yang aktif dalam sel memperlambat pergerakannya ketika sel berada dalam kondisi penyakit kronis, sehingga mengurangi fungsi protein. Temuan para peneliti menunjukkan bahwa mobilitas protein mungkin menjadi kunci utama penurunan fungsi seluler pada penyakit kronis, sehingga menjadikannya target terapi yang menjanjikan.

Dalam makalah ini, Young dan rekan-rekannya di labnya, termasuk postdoc Alessandra Dall’Agnese, mahasiswa pascasarjana Shannon Moreno dan Ming Zheng, dan ilmuwan peneliti Tong Ihn Lee, menjelaskan penemuan mereka tentang cacat mobilitas umum ini, yang mereka sebut proteolethargy; jelaskan apa yang menyebabkan cacat dan bagaimana hal ini menyebabkan disfungsi sel; dan mengusulkan hipotesis terapeutik baru untuk mengobati penyakit kronis.

“Saya sangat antusias dengan manfaat pekerjaan ini bagi pasien,” kata Dall’Agnese. “Harapan saya adalah hal ini akan mengarah pada kelas obat baru yang memulihkan mobilitas protein, yang dapat membantu orang-orang dengan berbagai penyakit berbeda yang semuanya memiliki mekanisme ini sebagai satu kesatuan.”

Karya ini merupakan upaya kolaboratif dan interdisipliner yang mempertemukan para ahli biologi, fisikawan, kimia, ilmuwan komputer, dan dokter-ilmuwan. Menggabungkan keahlian tersebut merupakan kekuatan lab Young. Mempelajari masalah ini dari sudut pandang yang berbeda sangat membantu kami memikirkan bagaimana mekanisme ini dapat bekerja dan bagaimana hal ini dapat mengubah pemahaman kita tentang patologi penyakit kronis.”

Tong Ihn Lee, ilmuwan peneliti

Keterlambatan komuter menyebabkan terhentinya pekerjaan di dalam sel

Bagaimana protein yang bergerak lebih lambat melalui sel menyebabkan disfungsi seluler yang luas dan signifikan? Dall’Agnese menjelaskan bahwa setiap sel ibarat kota kecil, dengan protein sebagai pekerja yang menjaga segala sesuatunya tetap berjalan. Protein harus berpindah-pindah dalam lalu lintas padat di dalam sel, berpindah dari tempat mereka diciptakan ke tempat mereka bekerja. Semakin cepat perjalanan mereka, semakin banyak pekerjaan yang mereka selesaikan. Sekarang, bayangkan sebuah kota yang mulai mengalami kemacetan di sepanjang jalan. Toko tidak buka tepat waktu, bahan makanan terjebak dalam perjalanan, pertemuan ditunda. Pada dasarnya semua operasi di kota ini melambat.

Perlambatan operasi sel yang mengalami penurunan mobilitas protein mengikuti perkembangan serupa. Biasanya, sebagian besar protein berada di sekitar sel dan bertabrakan dengan molekul lain sampai mereka menemukan molekul yang bekerja atau ditindaklanjuti. Semakin lambat suatu protein bergerak, semakin sedikit molekul lain yang dapat dijangkaunya, sehingga semakin kecil kemungkinannya untuk mampu melakukan tugasnya. Young dan rekannya menemukan bahwa penurunan protein menyebabkan penurunan output fungsional protein secara terukur. Ketika banyak protein gagal menyelesaikan tugasnya tepat waktu, sel mulai mengalami berbagai masalah – seperti yang diketahui terjadi pada penyakit kronis.

Menemukan masalah mobilitas protein

Young dan rekannya pertama kali menduga bahwa sel-sel yang terkena penyakit kronis mungkin memiliki masalah mobilitas protein setelah mengamati perubahan perilaku reseptor insulin, sebuah protein pemberi sinyal yang bereaksi terhadap keberadaan insulin dan menyebabkan sel mengambil gula dari darah. Di dalam penderita diabetessel menjadi kurang responsif terhadap insulin -; suatu kondisi yang disebut resistensi insulin -; menyebabkan terlalu banyak gula tertinggal di dalam darah. Dalam penelitian yang dipublikasikan tentang reseptor insulin di Komunikasi Alam pada tahun 2022, Young dan rekannya melaporkan bahwa mobilitas reseptor insulin mungkin relevan dengan diabetes.

Mengetahui bahwa banyak fungsi seluler berubah pada diabetes, para peneliti mempertimbangkan kemungkinan bahwa perubahan mobilitas protein mungkin mempengaruhi banyak protein dalam sel. Untuk menguji hipotesis ini, mereka mempelajari protein yang terlibat dalam berbagai fungsi seluler, termasuk MED1, protein yang terlibat dalam ekspresi gen; HP1α, protein yang terlibat dalam pembungkaman gen; FIB1, protein yang terlibat dalam produksi ribosom; dan SRSF2, protein yang terlibat dalam penyambungan RNA pembawa pesan. Mereka menggunakan pelacakan molekul tunggal dan metode lain untuk mengukur bagaimana masing-masing protein tersebut bergerak dalam sel sehat dan sel dalam kondisi sakit. Semua kecuali satu protein menunjukkan penurunan mobilitas (sekitar 20-35%) pada sel penyakit.

“Saya gembira bahwa kami dapat mentransfer wawasan dan metodologi berbasis fisika, yang biasanya digunakan untuk memahami proses molekul tunggal seperti transkripsi gen dalam sel normal, ke konteks penyakit dan menunjukkan bahwa hal tersebut dapat digunakan untuk mengungkap hal-hal yang tidak terduga. mekanisme penyakit,” kata Zheng. “Penelitian ini menunjukkan bagaimana pergerakan acak protein dalam sel dikaitkan dengan patologi penyakit.”

Moreno sependapat: “Di sekolah, kita diajarkan untuk mempertimbangkan perubahan struktur protein atau urutan DNA ketika mencari penyebab penyakit, namun kami telah menunjukkan bahwa itu bukan satu-satunya faktor yang berkontribusi. Jika Anda hanya mempertimbangkan gambaran statis dari sebuah penyakit, protein atau sel, Anda ketinggalan menemukan perubahan yang hanya muncul saat molekul bergerak.”

Tidak bisa bolak-balik melintasi sel, aku sibuk sekarang

Selanjutnya, para peneliti perlu menentukan apa yang menyebabkan protein melambat. Mereka menduga bahwa cacat tersebut ada hubungannya dengan peningkatan tingkat spesies oksigen reaktif (ROS), molekul yang sangat rentan mengganggu molekul lain dan reaksi kimianya. Banyak jenis pemicu yang berhubungan dengan penyakit kronis, seperti kadar gula atau lemak yang lebih tinggi, racun tertentu, dan sinyal peradangan, menyebabkan peningkatan ROS, yang juga dikenal sebagai peningkatan stres oksidatif. Para peneliti mengukur mobilitas protein lagi, dalam sel yang memiliki tingkat ROS tinggi dan tidak berada dalam kondisi penyakit, dan melihat cacat mobilitas serupa, menunjukkan bahwa stres oksidatif adalah penyebab cacat mobilitas protein.

Bagian terakhir dari teka-teki ini adalah mengapa beberapa, namun tidak semua, protein melambat dengan adanya ROS. SRSF2 adalah satu-satunya protein yang tidak terpengaruh dalam percobaan ini, dan ia memiliki satu perbedaan yang jelas dari yang lain: permukaannya tidak mengandung sistein, suatu bahan penyusun asam amino dari banyak protein. Sistein sangat rentan terhadap gangguan ROS karena akan menyebabkannya berikatan dengan sistein lain. Ketika ikatan ini terjadi antara dua molekul protein, hal ini akan memperlambatnya karena kedua protein tersebut tidak dapat bergerak melalui sel secepat salah satu protein saja.

Sekitar setengah dari protein dalam sel kita mengandung sistein permukaan, sehingga cacat mobilitas protein tunggal ini dapat berdampak pada banyak jalur seluler yang berbeda. Hal ini masuk akal ketika kita mempertimbangkan keragaman disfungsi yang muncul pada sel-sel penderita penyakit kronis: disfungsi dalam sinyal sel, proses metabolisme, ekspresi gen dan pembungkaman gen, dan banyak lagi. Semua proses ini bergantung pada fungsi protein yang efisien, termasuk beragam protein yang dipelajari oleh para peneliti. Young dan rekannya melakukan beberapa percobaan untuk memastikan bahwa penurunan mobilitas protein sebenarnya menurunkan fungsi protein. Misalnya, mereka menemukan bahwa ketika reseptor insulin mengalami penurunan mobilitas, tindakannya menjadi kurang efisien pada IRS1, sebuah molekul yang biasanya menambahkan gugus fosfat.

Dari memahami mekanisme hingga mengobati suatu penyakit

Penemuan bahwa penurunan mobilitas protein akibat stres oksidatif dapat memicu banyak gejala penyakit kronis memberikan peluang untuk mengembangkan terapi untuk menyelamatkan mobilitas protein. Selama percobaan mereka, para peneliti memperlakukan sel dengan obat antioksidan-;sesuatu yang mengurangi ROS-;disebut N-asetil sistein dan melihat bahwa obat ini memulihkan sebagian mobilitas protein.

Para peneliti sedang melakukan berbagai tindak lanjut terhadap penelitian ini, termasuk pencarian obat yang aman dan efisien mengurangi ROS dan memulihkan mobilitas protein. Mereka mengembangkan suatu pengujian yang dapat digunakan untuk menyaring obat-obatan untuk melihat apakah obat tersebut memulihkan mobilitas protein dengan membandingkan efek masing-masing obat secara sederhana. penanda biologis dengan sistein permukaan ke sistein tanpa sistein. Mereka juga mencari penyakit lain yang mungkin melibatkan mobilitas protein, dan mengeksplorasi peran berkurangnya mobilitas protein dalam penuaan.

“Biologi penyakit kronis yang kompleks menyulitkan untuk menghasilkan hipotesis terapeutik yang efektif,” kata Young, yang juga seorang profesor biologi di Massachusetts Institute of Technology. “Penemuan bahwa beragam rangsangan yang berhubungan dengan penyakit semuanya menginduksi suatu ciri umum, proteolethargy, dan bahwa ciri ini dapat berkontribusi terhadap banyak disregulasi yang kita lihat pada penyakit kronis, adalah sesuatu yang saya harap akan menjadi terobosan nyata dalam pengembangan obat-obatan yang bekerja di seluruh spektrum penyakit kronis.”